戊酸雌二醇片的争议用法，临床用药如何权衡？
最近在门诊有看到妊娠期的女性服用戊酸雌二醇片的处方，心中有点疑惑，因为一直记得这个药物是妊娠期不能使用的，所以在与医生和患者沟通后，采取患者知情签字同意后才给患者。下班后，恶补戊酸雌二醇片的相关知识，查阅相关资料文献，今天来详细谈谈这个药物，也算是自己学习的记录，一起来探讨探讨。
首先，我们从戊酸雌二醇片这个药物本身入手，了解这个药物是什么？有什么作用?
女性体内常含有的雌激素包括有：雌二醇、雌酮和雌三醇，三者有什么关系？雌二醇和雌酮在体内相互转化，维持动态平衡，雌二醇可以代谢为雌酮和雌三醇，它们在女性的内分泌平衡和生殖健康中扮演者重要的角色。其中，雌二醇也叫作：“动情素”、“求偶素”，是雌激素中最主要、活性最强的激素，是性腺功能启动的标志，在成年女性随月经周期呈周期性变化。雌二醇主要来自发育卵泡或黄体，是卵巢在促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）的双重作用下，由卵泡膜细胞和颗粒细胞共同合成。男性雌二醇主要由睾丸间质细胞合成分泌。雌二醇的主要生理作用为：促使女性生殖器官和第二性征的发育；通过正反馈和负反馈作用调节下丘脑和垂体的功能；促进骨骼的生长，加速骨骼的融合，并可影响机体脂蛋白及水、盐代谢等。
戊酸雌二醇片含有雌激素即戊酸雌二醇，是人体天然雌激素 17β～雌二醇的前体。主要作用是与孕激素联合使用建立人工月经周期中补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素的缺乏，是一种口服的雌激素补充药物，戊酸雌二醇吸收迅速而且完全，在吸收和首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇和戊酸。然后雌二醇进一步代谢为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约 3% 的雌二醇得到生物利用。服药后通常 4～9 小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为 15pg/mL。服药后 24 小时内血清雌二醇浓度下降至约 8pg/mL。
了解完戊酸雌二醇最基本的信息后，我们在临床使用这个药物时碰到棘手的情况是，也就是今天讨论的争议点
从中国具有法律效应的戊酸雌二醇片的药品说明书来看：
1.禁忌一栏明确表示：下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素替代治疗（HRT）。如果在HRT 用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药。
●妊娠和哺乳
2.注意事项一栏也表明：如果患者有禁忌症或出现以下状况，应立即停止治疗：
-妊娠。
3.FDA妊娠分级：X，意味着：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。
这样一种超说明书适应症和禁忌症使用的药物，作为一名药师，很有必要来探讨一下：
通过与医生朋友沟通和查阅相关文献，发现戊酸雌二醇在临床有这些特殊情况（超说明书）的用法：
1.冻融周期内膜准备：
有研究报道：激素替代准备内膜：月经周期第3天开始服用戊酸雌二醇早晚各3mg，连续服用；月经周期第12～14天B超监测内膜厚度,若厚度≤7mm，加用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，红色片早晚各1片阴道用药，戊酸雌二醇片最多服用时间为20d，若内膜厚度＜8 mm，可以要求放弃本周期。若要求移植，则给予肌肉注射黄体酮注射液60mg/d，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片黄色片早晚各1片口服转化内膜，5d后行冻融囊胚移植，移植后14d测尿HCG。所有薄型子宫内膜患者移植周期中均使用低剂量阿司匹林、维生素E等药物辅助改善子宫内膜血流。
《黄体支持与孕激素补充共识（2015）》中指出：雌激素可以增加基层的血液供应，促进子宫内膜平滑肌细胞增生，使子宫内膜增厚，有利于胚胎的发育。雌激素可上调孕激素受体，增加子宫内膜 L-选择性蛋白的表达，进而改变子宫的容受性。
而对于冻融胚胎移植者，《临床诊疗指南（辅助生殖技术与精子库分册）》推荐对于各种原因导致的无自然排卵患者，用激素替代治疗至妊娠第 7～8 周开始减量，以模拟正常的黄体功能，通过增加子宫内膜厚度的方式来改善患者妊娠结局 。
有文献报道：补充外源性雌激素准备内膜是有效的 ，但因停药后会出现撤药性出血 ，所以移植后仍需继续用药 ，直至孕 l0～12 周。这种长时间、较大剂量的外源性雌激素补充的安全性一直受到质疑 ，尤其是目前常用的雌激素制剂 ，说明书上标示的禁忌证之一就是妊娠。有研究指出孕期使用外源性雌激素可导致人类男胎生殖系统发育异常 ，且已证实孕期使用己烯雌酚可导 致男胎尿道下裂 、隐睾 、睾丸发育不全等发生率升高。但林虹等研究结果发现出生的雄性子代在生殖系统发育上未受明显影响，性成熟期的睾丸组织学未见明显改变。Chen等研究认为FET后延长雌激素的应用时间对子宫内膜较薄的妇女是有益的，但要注意胎盘形成异常及围分娩期并发症的发生 。Ma等认为雌激素会加快种植窗的关闭 ，导致妊娠率降低。该研究中自然周期组与人工周期组的妊娠率 、种植率及分娩率差异无统计学意义 ，且2组间流产率 、异位妊娠发生率 、 单胎早产率 、单胎低出生体质量发生率及出生缺陷率也并无统计学差异 ，可见人工周期方案中应用外源性雌激素对胚胎并无近期影响 ，但因缺乏远期的随访和评估 ，所以远期影响尚待进一步研究。
2. 用于原发性早发性卵巢功能不全（POI）和继发性 POI 患者的雌激素的补充治疗
《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识（2017）》中指出：
对于原发性POI：当POI发生在青春期前时，患者无内源性雌激素，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，以利于青春期发育。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，应在结合患者意愿的情况下，建议从12~13岁开始，从小剂量开始进行雌激素补充。起始剂量可为成人剂量的1/8～1/4，模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合使用生长激素（证据等级Ⅰb），促进身高的生长。根据骨龄和身高的变化，在2~4年内逐渐增加雌激素剂量；有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜，无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时，有子宫的POI患者转为标准剂量雌孕激素序贯治疗。治疗期间应监测骨龄和身高的变化，对于骨骺一直未闭合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺愈合而使身高增长停止。
对于继发性POI：POI患者需要HRT的时间较长，建议选用天然或接近天然的雌激素（17-β雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等）及孕激素（微粒化黄体酮胶丸或胶囊、地屈孕酮），以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。现有的数据显示，地屈孕酮相对于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的发生风险。
综上分析我们发现有相关诊疗指南、共识和文献与戊酸雌二醇片说明书不符的用药情况，而且有关研究也是近期和小样本调查研究，虽然近期无相关不良反应的报道，但临床缺乏对其后代的生长发育情况及子代迟发性不良反应的相关研究数据，今后尚需扩大样本量，加强随访，延长随访期限。所以总体而言笔者认为应谨慎使用，如果确实需要使用，走超说明书医院管理规范流程，患者知情同意签字，合理规避相应风险。
